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Cell Rep|scRNA-seq 輔助細胞分化研究進展

研究背景【細胞分化研究進展】

1型糖尿病(T1D)是由胰島中產生胰島素的β細胞的自身免疫性破壞引起的。供體胰島移植有望治療T1D,但供體短缺和費用昂貴限制了其可行性。將多能細胞體外分化為β細胞是有希望替代胰島移植的治療1型糖尿病的方案。

研究方式【細胞分化研究進展】

hESC(人胚胎干細胞)體外定向分化成β細胞采用6階段,取10個連續時間點未分化的細胞進行scRNA-seq(如下圖所示),包括每個分化階段結束點及中間點。采用 Smart-seq流程進行單細胞轉錄組研究。最終選擇了773個單細胞數據進行分析,平均每個細胞測序reads數945,907。

結果概述【細胞分化研究進展】

結合SIMLR分析(single-cell interpretation via multikernel learning)與主題建模(topic modeling ,TM)進行細胞之間關系的分析,鑒定出在相同細胞中協同高頻表達基因(expression profiles,EPs),具有相同EP的細胞可以分類到一起。用于將hESC體外定向分化成β細胞的方法,通常被描述為從一步到下一步均勻驅動細胞的線性過程。使用scRNA-seq,發現分化僅在方法的前三個階段是同質的,之后上皮祖細胞和內分泌細胞并排存在。第4階段的內分泌分化趨向于產生α細胞,第5階段的第二波趨于產生β細胞和非胰腺內分泌細胞(圖J)。

為了研究調節未分化祖細胞與內分泌細胞之間整體平衡的遺傳途徑,基于上皮祖細胞及內分泌細胞差異表達的基因,發現祖細胞中上調表達的轉錄本富集于Wnt活化相關的因子,包括配體WNT3和通路主要傳感器β-catenin,蛋白水平也類似(圖BDE);相反,APC作為WNT活性抑制分子,在內分泌細胞中是上調的(圖D)。在小鼠胚胎中,APC蛋白在內分泌半島區域唯一檢出,在上皮索中β-catenin 水平升高(圖 F)。

小結【細胞分化研究進展】

體外hESC分化為β細胞的單細胞轉錄組水平研究;

祖細胞與內分泌室表達不同的WNT通路組分;

小鼠內分泌前體細胞APC敲除抑制內分泌細胞分化;

體外WNT通路小分子抑制劑增加了內分泌產生。

體外分化方法的最終目標是為糖尿病患者提供源自多能干細胞的β細胞而不是移植胰島。然而,應該注意到,目前實施的醫療方案涉及全胰島移植,而不是單獨的β細胞。事實上,移植單細胞類型無法確定是否能夠重新獲得整個胰島的功能。因此,致力于在體外產生完整的胰島比純粹的β細胞群更有意義。文章嘗試在體外單細胞水平產生胰腺內分泌細胞的方法。作者通過scRNA-seq產生了一個無偏的大數據集,這使得能夠表征所產生的各種細胞類型,它們的分化時間以及鑒定影響細胞命運的分子途徑。長遠來看,精細調整祖細胞與內分泌命運的時間和平衡的能力可用于控制α和β細胞之間的比例,并促進具有適當細胞組成的胰島的體外形成。

參考文獻:

Wnt Signaling Separates the Progenitor and Endocrine Compartments during Pancreas?Development.Cell Rep,2019.

 

文獻及原文鏈接:

https://international.biocloud.net/zh/article/detail/31116975

 

 

 

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